In "The Last of Us" ist das Cordyceps-Virus der Grund für die Apokalypse, in der die meisten Menschen infiziert und zu aggressiven Kreaturen mutieren. Der Pilz befällt das Gehirn des Wirts, indem er in das Gewebe eindringt, es zerstört und das Nervensystem des Wirts kontrolliert. In der Story des Spiels breitet sich das Virus auf der ganzen Welt aus und hat zur Folge, dass die Zivilisation zusammenbricht. Der Spieler übernimmt die Kontrolle über Joel, einen Schmuggler, der Ellie, ein junges Mädchen, durch eine postapokalyptische Welt begleitet, um sie zu einem bekannten Wissenschaftler zu bringen, der ein Heilmittel für das Virus entwickeln kann.